点击化学（Click Chemistry）是由诺贝尔化学奖得主K. B. Sharpless提出的一种新的化学合成理念，旨在使用简单高效的化学反应快速地在合成片段中实现连接，从而有效、直接地通过合成来实现化学家所希望达成的功能。2014年，董佳家、K. B. Sharpless教授等人发展了新一代点击化学反应—硫(VI)氟交换（SuFEx）。由于兼具无需过渡金属催化、连接方式丰富以及能够直接利用酚、醇和胺等天然官能团等优势，SuFEx反应已广泛应用于化学生物学、材料科学和药物研发等领域。

图1 硫(VI)氟交换（SuFEx）反应

然而，SuFEx反应体系涉及种类繁多的S(VI)-F试剂、亲核试剂、碱和添加剂，其反应结果依赖具体反应条件，导致产率和化学选择性的预测长期依赖经验积累，缺乏普适性的预测工具。

近日，先进氟氮材料全国重点实验室薛小松课题组与上海交通大学董家佳课题组合作，通过大语言模型辅助文献数据提取，机器学习预测和DFT计算反应机理，实现了SuFEx反应产率与化学选择性的可预测化。相关成果发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.2026, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04549）。

研究团队利用大语言模型驱动的智能体ChemEAGLE，并结合SciFinder-n检索，从文献中系统提取了2122个SuFEx反应数据，涵盖了成功、低产率和失败案例。其中约55%的反应产率高于70%，45%的反应产率低于70%。之后，利用RDKit描述符和MACCS分子指纹作为分子特征，并结合LightGBM算法构建回归模型，实现对反应产率的定量预测。在引入溶剂介电常数作为额外描述符后，模型在测试集上的RMSE达到13.7%，R2为0.825。此外，在独立外部测试集上，模型预测产率与实验值保持了良好的一致性。

图2 SuFEx反应数据集和产率预测模型的构建

在构建产率预测模型之后，研究团队便利用模型对文献中的反应进行优化。对于文献中产率仅为44%的磺酰氟与酚类SuFEx反应，模型建议将强碱NaH替换为有机碱BTMG，此时实验产率提升至76%。此外，在Ca(NTf2)2活化下，缺电子氟磺酸酯与伯胺的SuFEx反应产率为0%。而在模型推荐下改用HOBt活化体系后，该反应的产率提升至55%。

图3 SuFEx反应优化

对于化学选择性，由于文献中极少报道相关的N/O选择性数据，研究团队便将化学选择性预测转化为对比预测产率问题：通过比较同一底物中竞争性N-和O-反应路径的预测产率，来判断反应的化学选择性。在28个外部测试反应中，模型正确预测了23个（准确率82%）。DFT计算进一步揭示了影响化学选择性的因素：高活性S(VI)-F试剂与弱碱组合有利于N-功能化，低活性S(VI)-F试剂与强碱组合有利于O-功能化。

综上，研究团队利用大语言模型文献数据提取，机器学习预测和DFT计算反应机理，成功实现了SuFEx反应产率与化学选择性的可预测化。